知晓:CAR-NK细胞疗法的研究进展与挑战

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查看2036 | 回复0 | 2021-7-22 11:55:46|发表时间:2021-7-22 11:55:46| 显示全部楼层 |阅读模式

  最近几年,肿瘤免疫细胞疗法发展迅速,尤其是CAR-T细胞,已经有五款CAR-T细胞疗法产品获得美国FDA批准上市,国内也迎来了第一款CAR-T细胞产品的上市。干细胞技术https://www.snclifevault.com/SNC华夏源生命库专注于细胞技术应用服务,提供细胞存储,免疫细胞治疗,干细胞治疗,细胞抗衰诊疗及应用服务,公司研究开发多种疑难疾病的细胞治疗临床应用方案,1对1服务大众!


  NK细胞的安全性及其抗肿瘤潜力,使它们成为实施CAR技术的有希望的细胞类型,可将其细胞毒性潜力重定向至特定靶标。

  目前,CAR-NK细胞的免疫疗法研究成为越来越多研究者的选择方向。

  ▲ NK细胞介导的肿瘤细胞毒性机制

  NK细胞来源非常广泛,比如外周血、脐带血、胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞和NK细胞系,不同来源的NK细胞有着各自的优势和缺陷。

  由于NK细胞可以经历的细胞分裂数量有限,很难扩增为输注所需的大量细胞。

  因此,研究者们逐步使用NK细胞系(如NK-92、YTS、KHYG-1等)代替从脐带或外周血获得的原代NK细胞进行了研究。

  CAR-NK细胞的研究进展

  在血液系统肿瘤中,目前研究较多的为CD19-CAR-NK细胞和CD33-CAR-NK细胞。

  ▲ CAR-NK细胞在血液瘤中的临床前研究

  1.急性白血病

  CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)已显示出显著临床疗效,但该疗法对急性髓系白血病(AML)疗效不佳。从理论上讲,CAR-NK细胞比CAR-T细胞具有更有利的毒性,特别是在避免CRS等副作用方面。然而,这方面的临床数据尚无报道。

  Xiaowen Tang等评估了CD33-CAR-NK细胞在复发和难治性AML患者中的安全性。该研究共入组3例患者,采用第二代CAR,结果显示在5x109个细胞的输注剂量下,没有明显的不良反应,并且与CAR-T细胞相比,CAR-NK-92细胞的成本生产更低,相信经过优化后将被广泛用于**。

  2.淋巴瘤

  MD安德森肿瘤中心I/IIa期试验的结果显示,以CD19为靶点的脐带血来源的CAR-NK细胞疗法,在复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者和慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中显现出临床疗效,而且未观察到严重毒性反应。

  该研究共入组11例患者,其中5例CLL患者,6例NHL患者,所有患者均接受最少3线和最多11线的先前治疗。8例患者(73%)获得缓解,其中7例(4例淋巴瘤,3例CLL)完全缓解,1例Richter’s转化成分缓解,但有持续性CLL。

  在注射后30天内,所有剂量水平的反应都很迅速,注入的CAR-NK细胞扩增并维持在低水平至少12个月。

  另外,研究结果表明,CAR-NK细胞的使用与CRS、神经毒性或GVHD的发生无关,炎症细胞因子(包括IL-6)的水平也没有增加。

  Fate Therapeutics公司近期公布异体iPSC衍生的CAR-NK细胞FT596的临床数据,FT596单药治疗表现出持久的肿瘤清除能力和延长的体内存活率,显示出iPSC衍生的NK细胞疗法成为新型癌症免疫疗法的开发前景。

  此外,FT596在与利妥昔单抗联用时,与单独使用利妥昔单抗相比,FT596在体内显示出对CD20+淋巴瘤细胞杀伤的增强。这初步显示出,抗体药物与NK细胞治疗联合应用可以发挥协同效应,将会是CAR-NK细胞又一个开发新方向。

  3.多发性骨髓瘤(MM)

  MM是在B淋巴细胞分化成浆细胞的过程中发生的遗传突变导致的恶性肿瘤。MM细胞系中常见的肿瘤抗原有CS1、CD138、BCMA等。关于CAR-NK细胞产品治疗MM的研究相对较少。目前用于治疗MM的CAR-NK细胞产品多采用NK92细胞系,所采用的肿瘤抗原多为CS1和CD138。

  细胞表面糖蛋白CD2子集1(CS1)是MM细胞表面高度表达的蛋白质,多参与MM细胞黏附和生长。CD138参与MM细胞的黏附、生长和成熟,是MM主要的诊断标记。体外研究已经证实,分别利用CS1和CD138为靶点设计的CS1-CAR-NK92细胞和CD138-IFNα-CAR-NK92细胞成功抑制MM细胞生长,延长了骨髓瘤小鼠的存活期。

  CAR-NK用于治疗实体瘤的研究

  CAR-T细胞在抗击实体肿瘤的过程中,会出现PD-1/PD-L1介导的免疫抑制。NK细胞表面PD-1表达很低,相对受肿瘤微环境免疫抑制小,也许是抗击实体瘤的良好候选者。

  在实体瘤研究中,CAR-NK细胞的研究靶点多是靶向表达HER2、PSMA、mesothelin、ROBO1或MUC1等肿瘤相关抗原的转移性实体恶性肿瘤,例如前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。

  ▲ CAR-NK细胞在实体中的瘤临床前研究

  目前,CAR-NK针对实体瘤的治疗逐渐展开。

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